Nazwa miasta pochodzi od nazwy rzeki nad którą leży, Słupi, a ta z kolei od słowa „słup”, które wskazuje na powiązanie z wieżą lub elementem budynku obronnego wybudowanego na brzegu rzeki. Inna teoria głosi, że ze względu na podmokły teren domy w Słupsku wznoszono dawniej na słupach. W języku kaszubskim miasto nosiło nazwę Stolpsk, która została przyjęte przez Niemców i przekształcona na Stolp.
Początki miasta Słupska sięgają VIII–IX w., kiedy to na nieistniejącej dziś wyspie, w miejscu gdzie obecnie znajduje się kościół św. Ottona, utworzonej przez ramiona rzeki Słupi, powstał niewielki gród obronny. Na przełomie X i XI wieku Słupsk przeszedł się pod zwierzchnictwo Piastów. Około 1230–1236 r. władzę nad grodem objął książę Pomorza Gdańskiego Świętopełk II. Prawdopodobnie w 1265 r. nadał on Słupskowi prawa miejskie, natomiast pierwsza wzmianka źródłowa mówiąca o Słupsku jako mieście (civitas) pojawiła się w 1269 r. i odnosiła się do osady położonej na terenie obecnej starówki.
W 1308 r. z pomocą możnowładczego rodu Święców ziemią słupską zawładnęli Brandenburczycy. Dwa lata później margrabiowie Jan i Waldemar dokonali relokacji Słupska. W 1316 r. miasto przejęli książęta pomorscy z rodu Gryfitów. Jednak już w 1329 r. książęta szczecińscy Otton I i Barnim III Wielki oddali ziemię słupską Krzyżakom. Wykupił ją książę Bogusław V w 1341 r., dzięki wsparciu ze strony rycerstwa i mieszczan. Jeszcze w 1368 r. miasto uzyskało od księcia Bogusława V przywilej menniczy, nastąpiło również formalne wyodrębnienie się Księstwa Słupskiego, którego stolicą i rezydencją książęcą było miasto Słupsk. Pierwszym władcą został Bogusław V z rodu Gryfitów. W 1382 r. podczas zjazdu przedstawicieli miast hanzeatyckich w Strzałowie delegacja ze Słupska złożyła prośbę o przyjęcie miasta do Hanzy. Ziemia słupska pozostała w rękach Gryfitów aż do wygaśnięcia dynastii wraz ze śmiercią księcia Bogusława XIV w 1637 r. W latach 30. XVI w. wraz z całym Księstwem Pomorskim mieszczanie słupscy przyjęli nauki Marcina Lutra.

Podczas wojny trzydziestoletniej w 1630 r. do Słupska wkroczyli Szwedzi, nakładanymi kontrybucjami i rabunkami rujnując jego gospodarkę. W 1653 r. ziemię słupską przejęli elektorowie brandenburscy (od 1701 r. — królowie pruscy). Okres odbudowy i ponowny kryzys oraz osłabienie miasta nadeszły podczas wojny siedmioletniej (1756–1763) i wojen napoleońskich (1806–1813), kiedy Słupsk stał się silnym punktem oporu pruskiego przeciwko Francuzom.
W 1831 r. Słupsk musiał zrzec się odwiecznych praw do portowej Ustki na rzecz państwa pruskiego. W latach 1878–1900 miasto przeżyło okres rozwoju przemysłowego, w którym dominującą rolę wiodły branże materiałów budowlanych, drzewna i metalowo-maszynowa. W pierwszej dekadzie XX w. rozbudowano sieć wodociągową i kanalizacyjną, a także wybudowano mechaniczną oczyszczalnię ścieków.
W początkach lat 30. XX w. uaktywniły się w Słupsku struktury NSDAP. W 1936 r. w podsłupskim Redzikowie powstało lotnisko wojskowe Luftwaffe. Jesienią 1939 r. na ziemię słupską przybyły pierwsze transporty polskich robotników przymusowych, a ogółem w latach 1939–1945 niewolniczo pracowało na tych terenach nawet kilka tysięcy Polaków. W 1944 r. w mieście zlokalizowano podobóz (Aussenarbeitslager Stolp) dla więźniów obozu koncentracyjnego w Stutthofie. Od połowy roku nastąpił napływ ogarniętej paniką ludności z Prus Wschodnich; przystąpiono do przygotowania miasta i rejonu do obrony. 8 marca 1945 r. do miasta wkroczyły sowieckie wojska pancerne, a nieco później piechota, bez walki zajmując obie części Słupska. Słupskie Stare Miasto zostało przez żołnierzy Armii Czerwonej splądrowane i spalone w trzy dni później.
Na mocy uchwały Rady Ministrów z 14 marca 1945 r. Słupsk i obwód słupski znalazły się w granicach okręgu zachodniopomorskiego, z tymczasową siedzibą władz w Pile. Rozpoczął się proces odbudowy miasta ze zniszczeń wojennych, napływało do niego również coraz więcej ludności polskiej. W 1948 r. Słupsk uzyskał status wyodrębniony, natomiast w 1950 r. powiat słupski i Słupsk włączono do nowo utworzonego województwa koszalińskiego.

W grudniu 1970 r. fala niepokojów spowodowanych rządowymi podwyżkami cen mięsa, mimo blokady informacyjnej dotarła z Trójmiasta do Słupska; przez kilka dni trwały w mieście starcia mieszkańców z milicjantami. W czerwcu 1975 r. powstało nowe województwo słupskie, istniejące do kolejnej reformy administracyjnej w 1998 roku. Obecnie Słupsk, stanowiący tzw. powiat grodzki, i powiat słupski należą do województwa pomorskiego.